如何看待 2023 年诺贝尔生理学或医学奖得主、匈牙利科学家卡塔林卡里科的研究经历，给我们哪些启发？

一辈子工作在别人认为没有希望的研究方向上，从来申请不到钱，靠别的团队收留。

首先恭喜卡塔林获奖；但这个故事的启示，绝对不是什么耐住寂寞、坚持到底。恰恰相反，这个故事实际上是告诉我们，在任何领域、任何国家，追求原始创新，往往都意味着巨大风险、长年吃土，甚至让学者自身难以生存。
卡塔林的故事，在很大程度上是一种“幸存者效应”，她选对了一个真正能做出来的领域，并且在巨大的挑战面前也有幸运眷顾，但更多的人可能根本没有那么幸运。选择原始创新，是非常凶险的。
所以作为科研人员，一定要学会在短平快的功利跟风 和 长险慢的原始探索 之间取得平衡。没有前者，学者可能根本无法生存；但只要前者，学者也无缘真正的创新性贡献。所以我个人一直以来给学生的建议也是：打工是一定要打工的，但别只知道打工就好。或者换句话说，仰望星空与脚踏实地相结合，才能最终实现理想。
往深了说，涉及几个问题：
理解科研的“实践”性质

首先，很多时候，人们对科研中的功利问题讳莫如深，好像那有损科学研究的“纯粹”。但其实从科学哲学的角度讲，科研本来就是人类的实践活动，而不是什么纯粹的探索真理的过程。
我是搞心理学研究的，也教心理学史，我们这边最好的例子就是，大家都知道弗洛伊德的理论并非科学，但弗洛伊德的理论是有用的，因此影响巨大；相反铁钦纳的构造派，是最严格的实证主义，却在铁钦纳去世后立刻灭绝。类似的，在我们正念冥想领域，Kabat-zinn搞正念搞了三十多年，都是非主流的补充疗法；后来Hayes把正念搞成了最主流的CBT的最新浪潮，一下子就火起来了。甚至有人研究过，同样的学术论文，被告知发在顶刊和渣刊上，学者对其评价就是会受到干扰……
总之，一个理论、一种疗法等能否流行，很多时候甚至不仅是有效、有用的问题，还有非常多的人为的、非理性的因素会带来影响，这就是学术研究的事实。我们需要实事求是地承认各种因素的影响，才能更好的实践。当然这不是说，要鼓励或认同比如拉帮结派之类的违规操作，但我们首先要理解，科学研究就是学术共同体的实践活动，它必然有很多人为因素。
因此，科研基金也如是

回说卡塔林申请基金的艰难之路，我觉得她屡次申请不中，并不能说是什么怀才不遇，反而是非常正常的事情吧。
比如我个人算最早研究“随喜”这个概念的人，然后我第一年申请国自科的时候，也被告知这个概念只有我自己在研究，属于个人兴趣，没有什么资助价值。从此我就再也不相信什么“鼓励原创”之类的话了——但这不是赌气，而是我确实接受，过度天马行空的创新，不应该被随意鼓励：科研基金毕竟是纳税人的钱，自然应该应该用到看起来更实际、更有希望的领域；否则随便什么人编个概念就能骗钱，或者盲目投进血本无归的领域，那很不合适。
特别是对于中国，很多时候更需要弯道超车，追赶前沿；所以把原创探索留给别人去冒险，摸着美国过河，可能也不失为一种策略吧。只不过其中的各种得失，比如对人才、专利等等，即便从功利的角度，探讨起来也非常复杂。
我个人比较幸运，心理学领域不需要特别高的投入，所以我现在的策略是，各种基金、文章等，主要考虑功利标准；然后真正自己认为重要的，有长期贡献的事情，大不了自己掏钱去做就是了。不过这样多多少少还是造成了一种撕裂感，你真正想做的，和你真正在做的，有时候并不一致。但就像人总是要吃饭睡觉的，必要的妥协总得有，多想想手段背后的最终目的吧。
不要回避功利，一味宣传艰苦

最后还是老生常态，在宣传的时候，不要只是一味宣传科学家的各种艰辛贫苦、坚守理想。
我当年本科时，有个清华的化学老师来做讲座，就强调科学家一定要有钱，这样你才容易吸引到优秀的学生深入你的领域。看看当今社会，很多孩子的理想已经从科学家变成了做网红，就不难理解其中的道理。
更何况，财富与地位，本身并不是邪恶的。科学家有了足够的钱，或者其它资源，不仅满足个人的需求，甚至也可能更好地投给学科建设（我身边确实有捐钱给学科或教育的老师，他们就是真爱），这都不是坏事。
最后，再次祝贺卡特琳获得诺奖，既是重大的贡献，也是传奇的故事！
曾祥龙，北京师范大学心理学部副教授

1、天坑（专业/方向）并不一定永远是天坑。
2、坑不一定只坑你一次，可能会坑你很多次，甚至会差点坑死你。
3、没趟过的坑，不去趟一下，你永远不知深浅。
5、如果趟的是新坑，一趟到底，不被坑死就成祖师。
4、屋漏偏逢连夜雨并不可怕，可怕的是趟了一半，你想要放弃。
6、你趟过的坑遍地开花结果的时候，要抓住机会，不要蹲死在老坑里。
7、无论做什么，趟坑时的毅力和坚持，永远是最可贵的品质。
8、你躺过的坑决定了你成就的下限，但上限还需要一只黑天鹅。
<hr/>卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）出生于1955年。
1978年，23岁的她掉入了，当年的天坑专业——mRNA领域。
当年，mRNA领域究竟有多坑？
看她的人生经历就知道了。
1982年，她获得匈牙利塞格德大学生物化学博士学位，但到了1985年，博士后期间，实验室便失去了资助，导致她的研究工作进行不下去了。
可谓是一毕业就失业。
她不得不和丈夫带着两岁的女儿，离开匈牙利前往美国。
虽然我们都对，她后来把女儿培养成了赛艇两届奥运冠军而津津乐道。
但卡塔林·卡里科的坎坷研究生涯，才刚刚开始。


由于匈牙利限制只能携带100英镑，一家三口面对巨大的生活压力，甚至不惜卖车，在黑市上卖了900英镑，用泰迪熊偷运到了美国。
1985年~1988年，卡塔林·卡里科在费城天普大学担任研究员，她的工作研究的是dsRNA在艾滋病等疾病方面的治疗。
1989年，已经工作多年的卡塔林·卡里科进入宾夕法尼亚大学医学院，但却只获得了助理研究员的身份，甚至连晋升通道都没有，从事的自然也是不被人们看好的mRNA领域。
这一次，她加入的是心脏病专家埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）的实验室。



2022年，卡塔林·卡里和埃利奥特·巴纳森（右一）

埃利奥特·巴纳森实验团队通过体外合成mRNA，再引入细胞，尝试合成新的蛋白质。
作为转录自DNA的信使核糖核酸，mRNA可以携带生物体的所有遗传信息。
虽然从事后诸葛亮的角度来看，只要解决了相应技术问题，mRNA进入细胞，自然是能合成新蛋白质的。
然而在那个年代，这条路的技术是被堵死的，几乎没有人看到这个方向。
不仅团队的研究方向还遭到了人们的嘲笑，甚至卡塔林·卡里科还因英语说得不够标准，而遭到歧视，被视为“二等公民”。
他们首先需要证明的是，这个方向理论上行得通。
他们把受体蛋白对应的mRNA注射进入细胞，然后再把能与受体蛋白结合的分子添加反射性标记。如果细胞合成物中能够检测到放射性标记，那就说明，注射进入细胞的mRNA能够生成相应的蛋白质。
最后，他们成功了。
这让卡塔林·卡里科十分兴奋，她甚至有一种，自己是【创造生命的神】的感觉。
然而，埃利奥特·巴纳森并没有看好这一份研究。
毕竟根本没有钱途。
1990年，他离开研究室，加入了生物技术公司。
埃利奥特·巴纳森的离开，并没有致使卡塔林·卡里科放弃mRNA这条路线。
当然，要坚持这条路，她就不得不在这一年，开始自己申请研究经费。
或许是因为埃利奥特·巴纳森的离开，让宾夕法尼亚大学对mRNA领域更加轻视，又或者因为卡塔林·卡里科只有助理研究员的身份，她的科研经费申请屡屡被拒。
甚至到了1995年，她都没有申请到科研经费。
再加上，这个期间她研究的主要方向，通过mRNA技术合成血管扩张分子也以失败告终。宾夕法尼亚大学医学院决定将她扫地出门。
然而雪上加霜的，这个时候的她被检测出患了癌症，丈夫更是远在万里之外，因为签证问题困在了匈牙利。
卡塔林·卡里科的研究生涯，迎来了真正的至暗时刻。
为了留在宾夕法尼亚大学医学院，她不得不提出降职降薪的要求。
直到1997年，她与德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）相遇，让他们两人的研究生涯，都打开了光明之门。
卡塔林·卡里科有技术，德鲁·魏斯曼有想法和研究资源，二人一拍即合，组成研究室，开始了对mRNA技术的全力开发。
摆在他们面前的最大难题是：
他们发现，外来的mRNA进入人体，会激活细胞里的Toll样受体（Toll-likereceptors, TLR）[1]，从而遭到免疫系统的攻击，引起炎症反应，最终导致受体蛋白合成失效。
所以，需要一招“瞒天过海”，来解决免疫攻击问题。
卡塔林·卡里科通过以前的研究，猜测是尿嘧啶（U）激活了Toll样受体。
因此后续的研究，他们修改了外来RNA基因序列中的单个碱基，通过了假尿苷酸取代了尿嘧啶。
果然，修饰后的mRNA，注射进入身体内，真的躲过了免疫系统的攻击，不再引起炎症反应[2]。


终于，他们取得了mRNA疫苗/药物的关键性成果。
或许因为当年对mRNA的普遍性不重视，这篇诺贝尔级别的论文，却遭到了《Nature》的拒稿。
同年，mRNA的运载问题得到解决，mRNA药物/疫苗开始有了用武之地。
简单来说，mRNA分子进入人体，是会被酶剪切然后代谢掉的。因此要让mRNA药物或者疫苗最终可行，所以还需要一招“藏形匿影”，来保全自身。
目前mRNA疫苗，是通过纳米脂质体（LNP）来运载的。之所以要用脂质体包裹，是因为核酸是负电荷的，正电荷的脂质包裹，不仅能起到保护作用，还有助于mRNA稳定。
2013年，Moderna与阿斯利康开发一个血管内皮生长因子mRNA[3]，这个方向和卡塔林·卡里科曾经失败的方向很接近，再加上宾夕法尼亚大学医学院不再续聘，卡塔林·卡里科加入了BioNTech，出任高级副总裁。
在这之后，卡塔林·卡里科继续发表了不少和mRNA药物/疫苗相关的重磅论文，并参与了包括新冠病毒在内的各种病毒mRNA疫苗的研究工作[4] [5] [6] [7]。
同时，全球范围内，mRNA疫苗迎来爆发，陆续开发了HIV、寨卡病毒、狂犬病毒、流感、埃博拉、疟原虫、呼吸道合包病毒等mRNA疫苗。
随着新冠mRNA疫苗的成功，而到达了巅峰。
卡塔林·卡里科的人生也彻底完成了逆袭。

看到匈牙利，想到上上周在冷泉港开会时哈佛医学院的Kornelia Polyak教授，也是女性，也是来自匈牙利！其实不仅是匈牙利，而是更多的欧洲国家，放眼全世界，各国科学家依然源源不断地来美国做研究。


希望有一天，世界各国的科学家都慕名来中国做科研。科学家的多样性很重要，好的科研应该不是劳动力的堆积，而是不断的交流碰撞，擦出智慧的火花。
据说：卡里科与德鲁·魏斯曼在使用学校中的复印机时偶遇，等待中攀谈起来并互相介绍自己的工作，促成了今后的合作。
我也逐渐意识到交流合作的重要性，无论是在冷泉港的会议，还是这次去波士顿。
上周五去波士顿过了个中秋（就是个周末），赶上了Harvard Medical School Department of Cell Biology的Happy hour，晚上跟小伙伴们聚餐玩耍。借宿在小伙伴家，洗漱完毕凌晨1点。然后小伙伴提议：搞个学术沙龙吧！于是我立即把我的课题讲了讲，不讲不知道，一讲发现其实有很多相关的地方，交流完毕都两点半了。
翌日晚上，小伙伴也把他的课题讲了讲，他使用的技术很有趣，说不定我今后也可以用上。
两次凌晨的学术沙龙，让我倍感兴奋。并不期待一两次交流会碰撞出什么，但次数多了，总会有点什么。

她极有可能会获得诺贝尔奖，因为这项mRNA技术不只应用于新冠疫苗，这是一个技术平台，可以开发更多的针对其它病种的疫苗或药物。借着这次新冠疫情的爆发，mRNA技术首次获得应用，并有可能拯救世界，就像屠呦呦发现青蒿素挽救疟疾患者一样。mRNA技术第一次取得了突破性进展，以后用此技术发展的药物可能雨后春笋般迸发。她为人类做出巨大贡献，希望卡塔林获诺贝尔奖。如果在接种mRNA疫苗后，疫情能很快控制，她获奖也就在今明两年。

Katalin Karikó是BioNTech的高级副总裁，负责监督其mRNA的工作

卡塔林·卡里科对《卫报》说：“我从来没有怀疑过mRNA疫苗技术的效果，看到动物研究的数据，我更加期待。我希望我能活得足够长，看到我所坚持的研究真正的成为造福人类的成果。”

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）是一名出生于匈牙利的生化科学家。她帮助开展了两种新冠mRNA疫苗技术的研究，并且，这两种疫苗均显示出了积极的结果。卡塔林·卡里科的工作为辉瑞/BioNTech公司和Moderna冠状病毒疫苗的开发铺平了道路。在后期临床试验中，她参与研发的这两种药物的疗效都达到了95%左右。
这项全新的疫苗技术的关键是mRNA，这是一种单链信使分子，将DNA的遗传指令盘绕在细胞核内，并传递给细胞核外的细胞蛋白质制造工厂。新冠mRNA疫苗则指示细胞大量制造无害的刺突蛋白，以此激活免疫系统起来对抗冠状病毒。mRNA药物的出现开辟了一个新的治疗领域，它不仅可以用于疫苗，也用于从癌症到中风和囊性纤维化等领域的治疗。
卡里科七年前加入了BioNTech，但在过去四十年里，她一直坚持不懈地从事自己的mRNA研究。现年65岁的她1985年离开匈牙利，带着从黑市上卖掉二手汽车换来的900英镑，以及丈夫、蹒跚学步的孩子到美国从事学术生涯。到达美国之后，她一直在塞格德大学合成RNA。这位生物化学家回忆说，有一年5月份，她忽然意识到，她每天都在工作，包括元旦，有时候还不得不睡在办公室里。
1989年，她加入了宾夕法尼亚大学医学院，正是在那里，她和她的同事们第一次验证了mRNA作为药物开发的可行性。但由于项目新颖带来的关注度不高，导致缺乏资金，她的团队分崩离析。
她想用mRNA来治疗囊性纤维化和中风，但缺乏资金来开发这些想法。1998年，在NIH从事艾滋病疫苗研究的德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）加入了这所大学。两人由于对RNA药物的一致看好，从而决定合作。他们的研究在2005年取得了重大突破。
mRNA成药的问题在于注射后会引发炎症反应。然而，这两位研究人员发明了一种方法，即通过修改mRNA的四个组成部分之一，核苷，来阻止这种反应。他们发表了他们的发现，但当时很少受到关注。第二年，Karikó和Weissman成立了一家开发mRNA药物的公司，由Karikó担任首席执行官。但他们的项目进展远未及进行可以临床试验的程度。同时，他们所在的大学将他们专利的独家许可卖给了第三方CellScript。与此同时，加拿大干细胞生物学家罗西（Rossi）阅读了他们发表于2005年的开创性论文，找到了强有力的资金支持，并于2010年在马萨诸塞州剑桥市创建了Moderna。
2013年，Karikó加入了BioNTech——她还收到了Moderna的工作邀请——该公司位于德国美因茨大学校园，当时甚至没有网站。忙碌了七年。上周，BioNTech与辉瑞公司合作开发的Covid-19疫苗的首次阳性试验结果公布，该公司目前拥有1500名员工，市值达到创纪录的250亿美元（190亿英镑）。
Karikó担任BioNTech的高级副总裁兼RNA蛋白替代疗法负责人，也是宾夕法尼亚大学的副教授。   Weissman是该大学的医学教授，他继续研发抗流感、疱疹和HIV的RNA疫苗候选品。此外，BioNTech和Moderna都批准了Karikó和Weissman开发的经修饰的mRNA技术，用于疫苗开发。
Karikó对mRNA作为“通用平台”寄予厚望，例如作为大疱性表皮松解症（一种导致疼痛水泡的严重皮肤疾病）的治疗。她对这一方法给予了希望：“我们制造出一种mRNA，家人可以把它放在冰箱里，当孩子的皮肤脱落时再涂上它”

我想每一个科研人在读到Karikó科研经历的人都会唏嘘不已。她并不是我们传统认知中一帆风顺的拿教职，升教授，在中年功成名就的科研工作者。她的科研之路可以说是跌跌撞撞中成长起来的。1989 年，她提交了第一个 mRNA 治疗申请，很遗憾的是，她没有获得任何投资的支持。几年后，她甚至被老板降职。
经历这么多打击，却依然能在自己热爱的事业上继续走下去，并在中年绽放光芒，这个经历本身就足够给医药行业深耕的每一个科研工作者启发和鼓舞。更不用说她的研究给目前新冠疫苗开发带来了巨大的推动。
她的女儿，Susan Francia，是美国赛艇运动员，曾参加过北京和伦敦奥运会。她说：母亲的勤奋的工作精神一直以来都激励着她。
此外，我非常欣赏Karikó关于女性在工作和家庭的态度，她认为：女性并不一定要在家庭和事业中做选择，两者可以兼得。她自己就已经证明了这一点。

Moderna的创始人之一德里克·罗西（Derrick Rossi）——认为两人的突破应该获得诺贝尔化学奖。但目前来看mRNA技术仍然需要在癌症或者HIV治疗中的疗效被后续验证，才有望冲击诺奖。但，社会对他们的研究是非常看好的，得不得诺奖都无法削弱他们这一突破性研究的社会以及科学意义。
撰文|Amber
https://www.theguardian.com/science/2020/nov/21/covid-vaccine-technology-pioneer-i-never-doubted-it-would-work